Niet-kleincellige
longkanker

Longkanker is een van de meest voorkomende en dodelijkste kankers. In gevorderde stadia van de ziekte was de prognose voor patiënten bijzonder somber … tot immunotherapie en doelgerichte behandelingen op het schouwtoneel verschenen!

In België worden jaarlijks bijna 9000 nieuwe gevallen van longkanker vastgesteld. Het is respectievelijk de op één en twee na meest voorkomende kanker bij mannen en vrouwen, maar wel de grootste oorzaak van overlijden door kanker bij mannen.
Bij vrouwen komt het op de tweede plaats, na borstkanker.

Als de kanker in een vroeg stadium wordt ontdekt, wordt de tumor vooral chirurgisch aangepakt. "Helaas worden de meeste longkankers pas in een gevorderd stadium gediagnosticeerd. En dan is chirurgie geen optie meer", vertelt prof. Thierry Pieters, kliniekhoofd op de afdeling Pneumologie van de Cliniques universitaires Saint-Luc.

DE KOMST VAN IO

Er zijn verschillende types van longkanker. In meer dan 80% van de gevallen gaat het om niet-kleincellige longkanker (NKCLK) ⁽¹⁾. Lange tijd hadden behandelingen van deze NKCLK in een gevorderd stadium 3 of 4 maar een beperkt effect. "Chemotherapie was heer en meester. Maar het lukt deze behandeling maar moeilijk om de overleving te verlengen", gaat prof Pieters verder. "Begin jaren 2000 zijn we gaan inzien dat een minderheid van die kankers, en dan vooral de niet-squameuze vormen, het gevolg zijn van gerichte mutaties in het DNA, terwijl de meeste kankers ontstaan uit de ontwikkeling van veel parallelle mutaties. Deze mutaties genereren abnormale eiwitten in de cellen of aan hun oppervlak. En die stimuleren de kankerprocessen. Stukje bij beetje ontwikkelen wetenschappers moleculen die ze kunnen tegenhouden. Vaak zijn dat orale therapieën die we ‘doelgerichte behandelingen’ noemen ⁽²⁾. Tegenwoordig worden ze bij slechts een minderheid van de patiënten ingezet. We zien dat er ook redelijk snel resistentiemechanismen optreden. De immuno-oncologie (IO) is nog zo’n revolutie. Niet alleen verlengt IO het leven van steeds meer patiënten, we zien soms ook complete remissies." Dankzij deze nieuwe behandelingen zou 20 tot 30% van de patiënten met uitgezaaide NKCLK minstens 5 jaar langer leven. Vroeger was dat 6%⁽³⁾. En dit is waarschijnlijk nog maar het begin, want er worden volop nieuwe doelwitten voor IO ontwikkeld.

IO BIJ LONGKANKER

In België zijn er nu verschillende immunotherapieën mogelijk voor de behandeling van lokaal gevorderde of uitgezaaide NKCLK, namelijk atezolizumab, cemiplimab, durvalumab, ipilimumab, nivolumab en pembrolizumab. "Zo’n 20% van de patiënten reageert goed op immunotherapie als tweedelijnsbehandeling, zolang ze geen immunotherapie als eerstelijnsbehandeling kregen⁽⁴⁾", licht prof. Pieters toe. "In de eerste lijn is de respons ⁽⁵⁾ meer dan verdubbeld. Ze bedraagt nu ruim 44%!⁽⁶⁾ De globale overleving van patiënten met uitgezaaide longkanker is afhankelijk van de expressie van een biomarker op de tumorcellen, PD-L1 genaamd, en van vroege blootstelling aan immunotherapie. En dat rechtvaardigt volledig de terugbetaling ervan als eerstelijnsbehandeling! Immunotherapie stootte chemotherapie van de troon.
Het is intussen de standaardbehandeling van dit type van kanker (op zeldzame uitzonderingen na). De vraag is nu of we daar al dan niet chemotherapie aan moeten koppelen, en in welke hoeveelheid. Gezien de indrukwekkende resultaten bij uitgezaaide kanker werd de waarde van IO in de vroegere stadia onderzocht." Dat geldt vooral voor stadium 3, waarvoor de levensprognose op 5 jaar al decennia lang op 20-25% zit. Maar daar kwam voor het eerst verbetering in met immunotherapie als onderhoudsbehandeling gedurende één jaar na chemoradiotherapie (CRT).
De overleving na 5 jaar is gestegen tot meer dan 40% en wordt bekrachtigd in de klinische praktijk. Dit bevestigt de paradigmaverschuiving die immunotherapie teweegbrengt.

HOE ZIET DE TOEKOMST ERUIT?

Om te beginnen zal het er steeds meer op aankomen af te zakken in de stadia.
Dat betekent dat we immunotherapie gaan voorschrijven voor kanker in een vroeger stadium, in de zogenaamd heelkundige stadia. Waarom? Het gaat om bijna een kwart van de patiënten en hun prognose is globaal genomen een overleving van slechts 50-60% op 5 jaar. De huidige standaardbehandeling, namelijk adjuvante chemotherapie (na heelkunde) of neoadjuvante chemotherapie (preoperatief), biedt slechts 5% extra overlevingskans. Dat paradigma zou met immunotherapie kunnen veranderen.

Als adjuvante behandeling wordt immunotherapie gedurende 1 jaar na de chirurgische ingreep gegeven. Die toevoeging van immunotherapie leidt tot een verhoging van de mediane overleving zonder recidief van bijna 35% bij patiënten waarbij een expressie van meer dan 1% van de biomarker ‘PD-L1’ is te zien. Dat voordeel is nog indrukwekkender wanneer de PD-L1-expressie ≥ 50% bedraagt, en diezelfde overleving wordt verbeterd tot bijna 55%.

Als neoadjuvante behandeling wordt immunotherapie toegevoegd aan de 3 of 4 cycli chemotherapie die worden toegediend vóór de heelkundige ingreep. Met immunotherapie heeft 24% van de patiënten een complete respons. Dat betekent dat er geen enkele tumorcel meer wordt gevonden in het chirurgisch monster.

De oncologische wereld wacht vol ongeduld op de bevestiging van de waarde van immunotherapie in deze vroege stadia dankzij gegevens over overleving op langere termijn.

Moeten we immunotherapie toedienen aan alle patiënten met opereerbare longkanker? Sommige patiënten hebben er niets aan. Welke? Dat is de vraag voor de komende jaren. Zoeken naar fragmenten van genetisch materiaal van tumoren in het bloed is een mogelijke piste (ctDNA) ⁽⁷⁾. Het idee is om enkel een adjuvante behandeling te bieden aan patiënten waarbij na de operatie nog circulerend genetisch tumormateriaal wordt aangetroffen.

De immunotherapie wordt momenteel intraveneus toegediend. Er lopen wel studies om subcutane injecties te valideren.

OMGAAN MET DE BIJWERKINGEN

Hoewel patiënten de immunotherapie doorgaans goed verdragen, zijn bijwerkingen niet uitgesloten. Want door haar werking wordt een van de (natuurlijke) remmen van de afweerrespons uitgeschakeld. Het afweersysteem kan dus overijverig worden en ontstekingen veroorzaken. "De meest frequente uitingen daarvan zijn huiduitslag, schildklieraandoeningen en hepatitis", legt prof. Pieters uit. "Als ze tijdig worden ontdekt, kunnen die bijwerkingen onder controle worden gehouden, met name met corticoïden ⁽⁸⁾. We vrezen nog het meest voor long- en spijsverteringsmoeilijkheden, want die zijn ernstig en vereisen een onderbreking van de immunotherapie. Gelukkig zijn die schadelijke bijwerkingen zeldzaam".

Laatste update : Oktober 2023

***nota’s***

• (1)Kleincellige longkanker is goed voor zo’n 15% van de gevallen.
• (2)Zogenaamde doelgerichte behandelingen richten hun pijlen op specifieke receptoren die op het oppervlak van bepaalde kankercellen zitten en werken als schakelaars.
• (3)Reck et al. Journal of Clinical Oncology 2021; ;39(21):2339-2349S. Novello et al. Journal of Clinical Oncology 2023;41(11):1999-2006
• (4)Borghaei et al. Journal of Clinical Oncology 2021;39(7):723-733
• (5)We spreken van respons als de behandeling doeltreffend inwerkt op de tumor, ofwel door zijn groei af te remmen of tegen te houden, ofwel door zijn volume te verkleinen. Een respons wordt compleet genoemd als er in onderzoeken geen spoor meer wordt gevonden van de tumor.
• (6)Reck et al. Journal of Clinical Oncology 2021; ;39(21):2339-2349S
• (7)Tumorcellen in apoptose (dus dood) geven in het bloed een deel van hun inhoud af. En daar zitten stukjes DNA bij.
• (8)Geneesmiddelen afgeleid van cortisone.